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lunes, 21 de septiembre de 2020

LAS VARIACIONES GENÉTICAS ENTRE PERSONAS

El genoma puede variar entre individuos


Todos tenemos nuestra información genética completa en cada una de nuestras células, esta se encuentra almacenada en nuestro ADN, una larga cadena de nucleótidos que guardan la información en una clave de cuatro nucleótidos. Los genes se expresan de manera diferente en cada tipo de célula, digamos las neuronas activan la información genética que necesita, las células musculares activan otro grupo de genes y desactivan la mayoría de los demás.

   Pero la secuencia de nucleótidos que contiene el ADN puede tener diferentes cambios entre individuos y grupos de personas. Estos cambios sirven para marcar diferencias entre ellos y también pueden generar enfermedades y problemas.

   La variación genética entre individuos puede ser local, afectar solo los genes que tiene el individuo después del nacimiento. Pero también están las variaciones que pueden llegar a las nuevas generaciones, estas ocurren cuando el genoma de las células reproductivas, como el óvulo y el espermatozoide, trasmiten los cambios casuales en el genoma a las nuevas generaciones.

   Se dice que estas variaciones genéticas favorecen o afectan el desempeño del individuo en nuestra sociedad. Y también que ellas son el motor de la evolución.

Los cambios más preocupantes son cuando en el ovula o en los esperamtozoide


   Cuando los cambios se localizan en una parte del genoma que no tiene una función específica en la fisiología del individuo, entonces los cambios no tendrían importancia. Pero cuando estas alteraciones ocurren en los genes que fabrican proteínas para el metabolismo celular, o la fisiología del individuo, entonces estos cambios podrían provocar un mal funcionamiento del individuo en nuestra sociedad o también darles una ventaja.

   Las variantes genéticas, incluidos las mutaciones de un solo nucleótido y las variantes estructurales más grandes, se vuelven más notorias cuando afectan una función importante del genoma. Pueden encontrarse a lo largo del genoma en secuencias que codifican proteínas, o secuencias de nucleótidos que contienen las instrucciones para aplicar un gen. Y estas son notorias cuando afectan la producción de una proteína, esto puede afectar a una sola célula, cuando la alteración es reciente. O a un grupo de células, cuando la variación se originó en un pasado cercano. O a todo el cuerpo cuando la alteración surgió cuando se estaba en edad temprana o niñez. En estos casos la proteína defectuosa puede destruir a las células, u originar una enfermedad importante. También a un grupo de células que podrían originar una enfermedad crónica. Cuando estas alteraciones se presentan en células individuales sus efectos no son notorios para el individuo.

   Cuando estos cambios afectan las partes del genoma que controla la expresión de un gen en particular, esto puede inactivar o activar genes que podrían afectar la célula y ocasionar su muerte, pero esto depende mucho de cuándo surgió la mutación en el genoma.

   También hay alteraciones ocasionadas por el desplazamiento de una parte del genoma, generalmente pequeña, de una parte, a otra de los cromosomas. Que por lo general es muy destructiva y puede ocasionar cáncer cuando la alteración surgió en un periodo de tiempo cercano. O puede ocasionar la muerte cuando se originó muy temprano.

   Claro, no todo es malo, estos cambios podrían mejorar la eficiencia de una proteína para realizar su función, también podría originar cambios que permitan la aparición de características en la célula que le den más posibilidad de sobrevivir o volver eficiente su función. Los cambios podrían dar lugar a proteínas que realcen sus funciones de manera más eficiente. Las proteínas afectadas pueden aumentar sus funciones o disminuirlas de acuerdo a la mutación.

   Los resultados demuestran que nuestro genoma está en continuo cambio, que los resultados a la larga darán una ventaja a los sobrevivientes o afectarán a los cambios que no son benignos. Pero para la gran mayoría de estas mutaciones no afectan la fisiología celular o la fisiología en general y quedan latentes, en espera de una nueva mutación que le permita actuar.

 


miércoles, 16 de septiembre de 2020

DESCUBRIENDO LOS SECRETOS DEL GENOMA

 



Con la ayuda de los grandes proyectos que tratan de comprender el genoma humano, se han llegado a descubrir secretos muy importantes y difíciles de hallar. Uno de estos proyectos consistía en tomar muestras de tejidos de cadáveres.

   Hace 20 años, se presentó la secuenciación completa de los nucleótidos que hacen las cadenas de ADN que forma nuestro genoma. En su momento se pensó que pronto todos los secretos del genoma serían revelados, sobre todo lo que incluían los genes defectuosos que ocasionaban enfermedades complejas como la diabetes o la esquizofrenia. Pero, a pesar del esfuerzo de muchos científicos, se vieron frustrados porque no se entendía bien los sistemas de encendido y apagado de los distintos genes en el genoma.

   Los científicos han observado hasta 54 tipos de tejido en cientos de personas recientemente fallecidas, el proyecto de expresión genotipo-tejido (GTEx) de $ 150 millones de dólares se propuso crear una base de datos única para revelar los secretos de la regulación genética.

   Los resultados obtenidos son importantes para cualquier persona interesada en enfermedades particulares, o estudiar tejidos o tipos celulares.

   GTEx aún no puede precisar las secuencias responsables de las enfermedades como enfermedades cardíacas e insuficiencia renal, ni rastrear cómo funcionan las interacciones de regulación genética.

 

¿Cómo se consiguieron las muestras de tejido?

   Después del lanzamiento de GTEx en 2010, las familias de más de 900 sujetos fallecidos que ya habían prometido sus órganos o tejidos para trasplantes acordaron que los investigadores también podrían tomar muestras de los tejidos sanos de sus seres queridos, por ejemplo, cerebro, músculo, grasa, páncreas y corazón. Tener múltiples tejidos del mismo sujeto les dio a los investigadores la confianza de que la variación en la expresión genética entre, digamos, el músculo y el páncreas, era real y significativa. Por primera vez, tenemos este conjunto homogéneo para poder llegar a las diferencias biológicas entre los tejidos.

   Los investigadores describieron cada muestra, luego tomaron imágenes y congelaron todos los tejidos para análisis futuros. Descifraron genomas y cuantificaron el ARN para medir la actividad genética. Además de comparar tejidos dentro de una persona, también podrían comparar el mismo tejido en diferentes individuos. Pudieron vincular las variaciones en el ADN con los niveles de expresión genética mediante análisis estadísticos para encontrar patrones de cambio correlacionados. El centro de la base de datos GTEx es una compilación de las complejas relaciones entre tramos de ADN regulador llamados loci, de rasgos de expresión génica en porcentajes y los genes que regulan.

 


Los resultados son interesantes

   Una fase piloto, completada en 2015, examinó nueve tejidos y demostró que las muestras de cadáveres eran sustitutos razonables de tejido vivo. Ahora, después de analizar casi 20.000 muestras, GTEx ha alcanzado un tamaño en el que podemos obtener conocimientos mucho más claros y nítidos sobre el genoma. Unos científicos descubrieron que casi todos los genes humanos están regulados, muchos de los cuales se dirigen a múltiples genes y presumiblemente afectan a múltiples rasgos.

   Descubrieron otro resultado clave: casi todos los tejidos, incluidos, por ejemplo, la piel y el corazón, mostraban diferencias en la expresión genética entre hombres y mujeres. La gran mayoría de la biología es compartida por hombres y mujeres, pero las diferencias de expresión pueden ayudar a explicar por qué hombres y mujeres tienen diferentes patrones de enfermedad o reacciones a los medicamentos.

 

Los estudios del genoma a gran escala

   Ya están utilizando los datos para ayudar a dar sentido a los llamados estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), que plantean grandes misterios. En un GWAS, consorcios masivos observan los genomas de miles de pacientes con una enfermedad o rasgo particular y notan cientos de cambios genéticos sutiles, a menudo fuera de los genes mismos. Pero los investigadores a menudo no tienen idea de cuál de estos muchos sospechosos desencadena la enfermedad o da forma al rasgo.

   Por ejemplo, los estudios de GWAS habían identificado más de 500 variaciones genéticas que parecían afectar el ritmo cardíaco y la conductancia eléctrica. Quería saber cómo un factor de transcripción específico del corazón llamado NKX2-5 influía en esos rasgos. Su equipo había identificado miles de variaciones de ADN que podrían afectar la actividad de NKX2-5 y, por lo tanto, tal vez cambiar el ritmo cardíaco.

   Los científicos analizaron y compararon esas variaciones de ADN, datos de GWAS y datos de GTEx para identificar qué variaciones de ADN realmente regulan la actividad de NKX2-5. Primero pudo reducir los eQTL candidatos a 55, luego a nueve y, finalmente, utilizando datos de GWAS sobre ritmos cardíacos y otras herramientas, se centró en una sola variable basada en el cromosoma 1.

 

Los resultados del proyecto son importantes.

   A medida que el proyecto termina, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. están planificando un GTEx de desarrollo que inscribirá a personas menores de 20 años para crear un atlas de expresión genética desde el nacimiento hasta la edad adulta. En tales esfuerzos de seguimiento, un conjunto más diverso de donantes de tejidos sería muy valioso. GTEx buscó inicialmente para ese objetivo, pero falló porque los donantes de tejidos y órganos son desproporcionadamente blancos.

   Hasta ahora, los resultados no pueden contar la historia completa de cómo el genoma da lugar a los miles de tejidos y enfermedades de un ser humano. Aún así, predicen que GTEx se usará y reutilizará una y otra vez, y habrá algunos usos que no puodemos predecir.

 

https://science.sciencemag.org/content/369/6509/1286.full

lunes, 13 de julio de 2020

¿CÓMO SON LOS GENES?


 

Definición

   No cabe ninguna duda que los progenitores pasan sus características personales a la descendencia. Las características que se pueden ver a simple vista como el color de cabello, la estatura, la forma de los cuerpos, se puede decir que son características dirigidas por algunos genes. Pero los genes en mayor número guardan información sobre temas más comunes como distintos pasos del metabolismo corporal y celular, sobre las estructuras que forman cada parte del cuerpo y sobre todas las propiedades y características del individuo.

   Decir que los genes son las unidades físicas que contienen una característica heredable es muy simple, pero no es la única definición que podríamos aplicar.

 

De qué están hechos los genes

   La información genética se encuentra contenida y almacenada en una larga molécula de Ácido Desoxirribonucleico o ADN, que son largas cadenas de cuatro nucleótidos, pequeñas moléculas compuestas por tres elementos: una molécula de fosfato, que es un átomo de fósforo, con cuatro átomos de oxígeno unidos fuertemente a él. También tiene una molécula de azúcar, llamada ribosa, que en el caso del ADN es una desoxirribosa porque no tiene un átomo de oxígeno. Así mismo, tenemos un grupo de moléculas llamadas nucleótidos que son de cuatro tipos, Adenina, Guanina, Citosina y Timina.

   Los átomos de fosfato y las moléculas de azúcar forman el esqueleto de esa larga molécula, y los nucleótidos salen a un lado de la cadena, como si fueran los dientes de una cremallera. Estas moléculas son dobles, tienen dos cadenas para poderse unir. Los nucleótidos se unen entre sí, como en el ejemplo de la cremallera, pero pueden formar parejas sólo Adenina y Timina, y, por otra parte, Guanina y Citosina.

  La información genética se almacena en el acomodo de los nucleótidos, y estos pueden ser leídos por la célula para llevar a cabo todas las funciones esenciales que el cuerpo necesita. Y su código es universal, todos los animales y las plantas lo usan.

 
¿Cuántos genes tenemos?

   Al finalizar el Proyecto del Genoma Humano, que fue un intento de tener toda la secuencia completa de nucleótidos que tienen las personas del mundo, se determinó que tenemos entre 20,000 y 25, 000 genes en total. Pero sólo se contabilizaron los fragmentos de información genética que pueden hacer proteínas, no se tomó en cuenta la gran mayoría del genoma que no codifica proteínas pero que puede realizar otras funciones vitales para la vida.

   También es bueno aclarar que los genes varían mucho en el número de nucleótidos. Hay algunos que están compuestos de unos cuantos nucleótidos, y en cambio otros que están formados por 2 millones de nucleótidos.

 

¿Cómo está organizado nuestro genoma?

   Cada ser humano y la mayoría de los animales y plantas tienen el doble de la información genética. Una parte de esta información viene del padre y otra de la madre. Pero el genoma varía muy poco entre los individuos, generalmente la gran mayoría de los genes son idénticos en todos los humanos, pero una pequeña cantidad de genes (menos del 1 por ciento del total) son ligeramente diferentes entre las personas. Los alelos son formas del mismo gen con pequeñas diferencias en su secuencia de bases de ADN. Estas pequeñas diferencias contribuyen a las características físicas únicas de cada persona.

 

¿Qué función hace los genes que no codifican?

   Es contradictorio decir Genes no codificantes, pero hay detalles que indican que algunos genes no están hechos para producir proteínas, sino, aprovechando otra forma de moléculas genéticas llamada ARN, Ácido ribonucleico, realizan algunas funciones metabólicas por sí mismo, sin necesidad de proteínas.

   El ADN no codificante contiene secuencias que actúan como elementos reguladores, determinando cuándo y dónde se activan y desactivan los genes. Dichos elementos proporcionan sitios para proteínas especializadas (llamadas factores de transcripción) para unirse y activar o reprimir el proceso mediante el cual la información de los genes se convierte en proteínas (transcripción).

 


martes, 2 de junio de 2020

SUSPENDEN APOYOS A QUIENES BUSCABAN CORONAVIRUS


En febrero se escucharon voces diciendo que el Coronavirus que se expande por el mundo surgió de un laboratorio que estudia esos virus en Wuhan. Se han dado desmentidos y muchas personas en occidente tratan de apoyar a los científicos chinos. Se pide una investigación de dicho laboratorio por parte de una comisión internacional, pero las autoridades chinas consideran que la prioridad es acabar con la pandemia y después hacer la investigación sobre ella.

   Una de las consecuencias, de todo lo que está ocurriendo, es que el gobierno de los EE. UU. suspendió el financiamiento de un grupo de científicos que investigaban el coronavirus en los murciélagos de China. Los investigadores, como una forma de dar conclusión a sus trabajos con los murciélagos, publicaron todos los resultados obtenidos en estos años de perseguir murciélagos.

   En esta publicación presentan la secuencia del genoma parcial de 781 coronavirus encontrados en los murciélagos en China, y un tercio de ellos no se habían publicado. Y señala a un acusado de propagar el SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19, a los humanos: el murciélago insectívoro de herradura de china, del género Rhinolophus , y también crucial para la evolución de los coronavirus.

   Peter Daszak, presidente de EcoHealth Alliance, la organización que el mes pasado vio su subsidio multimillonario para estudiar coronavirus de murciélago con colegas en China recortado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU.

   Otra participante en el equipo de búsqueda de coronavirus es Shi Zheng-Li, la investigadora de murciélagos del Instituto de Virología de Wuhan, que ha recibido mucho escrutinio debido a las denuncias del presidente Donald Trump y otros, sin el respaldo de ninguna evidencia directa hasta la fecha, de que el COVID-19 se escapó de su laboratorio. Shi ha negado rotundamente que su laboratorio haya manejado un virus murciélago estrechamente relacionado con el SARS-CoV-2.

   En el trascurso de cinco años, del 2010 al 2015, Shi, Daszak y sus colaboradores capturaron cientos de murciélagos en numerosas provincias chinas y les tomaron muestras orales y rectales. Extrajeron ARN de estas muestras y utilizaron técnicas de laboratorio para amplificar y secuenciar una pequeña parte del genoma que es común a todos los coronavirus pero que varía lo suficiente como para distinguirlos. Encontraron un   coronavirus Rhinolophus que era 96.2% idéntico en secuencia al SARS-CoV-2, el pariente más cercano encontrado hasta ahora, pero los cálculos sugieren que el virus de murciélago tardaría décadas en mutar en un nuevo patógeno humano.

   Esto demuestra una "gran diversidad" de coronavirus de murciélago en China que potencialmente puede saltar entre especies. Si bien los murciélagos son claramente los principales anfitriones de los coronavirus, hasta que tengamos una muestra más amplia de especies de vida silvestre, no podremos resolver completamente los eventos involucrados en la génesis del SARS-CoV-2, particularmente si saltó directamente de los murciélagos a los humanos o pasó por un host intermedio.

   Daszak considera que se deben ampliar la búsqueda de coronavirus a más especies, y que no podemos confiarnos es que los murciélagos son los únicos que tienen el virus patógeno. Municionó al pangolín, podría ser un sospechoso importante en el contagio a humanos del coronavirus. Aunque él no cree que esto haya pasado con el SARSCoV19, todo indica que el virus llegó a los humanos por medio de los murciélagos. El muestreo, dice, también debe extenderse a los países vecinos Laos, Vietnam y Myanmar. "Esa es una región biogeográfica bien conocida que tiene una gran diversidad de murciélagos y claramente tiene una gran diversidad de coronavirus relacionados con el SARS".

 


https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.31.116061v1


https://distanciaviento.blogspot.com/2020/05/cazando-coronavirus.html


https://distanciaviento.blogspot.com/2020/05/de-donde-salio-el-sars-cov19.html


https://www.sciencemag.org/news/2020/06/nih-halted-study-unveils-its-massive-analysis-bat-coronaviruses

 



viernes, 29 de mayo de 2020

¿LAS BACTERIAS PUEDEN PROVOCAR CÁNCER?



En nuestros cuerpos hay 10 veces más células bacterianas que células humanas. La mayoría son relaciones en la cual ambos se benefician, pero están las bacterias patógenas y otras que pueden cambiar de actitud pasiva a patógena de acuerdo a la oportunidad, las menos son completamente patógenas y sólo esperan llegar al lugar adecuado para causar daño.

   Se sabe que los virus pueden integrar su genoma al genoma humano, pero, después del proyecto de secuenciación del genoma humano, y del proyecto del genoma del cáncer están surgiendo sospechas de que muchos genes de bacterias se integran al genoma humano, y en particular alteran o inhabilitan los genes que impiden que se formen células cancerosas. 

   Comparando las secuencias de distintos proyectos de secuenciación se ha podido encontrar que en realidad sí pueden integrarse los genes bacterianos en el genoma humano en unas cuantas células que forman nuestro cuerpo.

   La aparición de estos genes bacterianos en las células corporales, se llaman somáticas porque forman parte de nuestro cuerpo, y están las células germinales que forman las células reproductivas como óvulos y espermas. Esto se logra al hacer entrar fragmentos de ARN bacteriano a la célula, esto toma el ARN, lo cambia a ADN y entonces este se puede integrar a los cromosomas. Pero estos cambios se encuentran con más frecuencia en células tumorales, y dentro de estas se encuentra en partes de las células llamadas mitocondrias.

   Las bacterias que afectan a las mitocondrias se llama Acinetobacter, estas alteraciones se encuentran principalmente en muestras de tumores llamados leucemia mieloide aguda. También se ha encontrado esta situación en muestras de adenocarcinoma estomacal en la cual los genes de Pseudomonas invaden genes que pueden convertir una célula en cancerígena. Estos datos respaldan la hipótesis de que las integraciones de genes bacterianos se producen en el genoma de células de nuestro cuerpo y pueden provocar cáncer.

   Estos datos respaldan la idea de que las bacterias insertan su propio ADN en el genoma humano. Dichas mutaciones aleatorias podrían causar enfermedades de la misma manera en que los mutágenos como los rayos UV del sol o los químicos en los cigarrillos inducen mutaciones. Y esta integración se encuentra con más frecuencia en las células tumorales que en las que están sanas. En particular, grandes cantidades de ADN con similitud con el ADN de Acinetobacter se fusionaron con el ADN mitocondrial humano en muestras de leucemia mieloide aguda. También se identificó la aparición específica de ADN con similitud con ADN de Pseudomonas cerca de las regiones reguladoras no traducidas con genes que se pueden trasformar en genes que producen canceres.  

   Cuando los genes pasan a la célula a través de incorporación de nuevo material genético se le llama transferencia lateral de genes (LGT) es la transmisión de material genético por medios distintos a la transmisión vertical directa de los progenitores a su descendencia. Las células somáticas humanas están expuestas a un vasto microbioma que incluye 10 14 células bacterianas que superan en número a las células humanas 101.

   Para esto tenemos que tomar en cuenta algunos aspectos de la relación entre las células humanas y la gran cantidad de bacterias que viven en nuestro cuerpo: (a) algunas células humanas están en una relación constante e íntima con el microbioma, (b) los eucariotas tienen LGT generalizada de bacterias, y (c) las bacterias in vitro pueden transformar el genoma de los mamíferos.

   Durante el análisis del genoma humano, inicialmente se identificaron 113 proteínas que supuestamente surgen de la LGT bacteriana.

   Al tratar de entender este fenómeno se encontró que si bien la LGT puede afectar las células reproductivas y puede afectar a las generaciones futuras y potencialmente a la evolución de nuestra especie estas son escasas.  En cambio, la LGT a las células que no son reproductivas (células somáticas) tiene el potencial de afectar a un individuo como una característica única de su genoma personal.

   El fenómeno de trasmisión información de genética de células bacterianas a las células de nuestro cuerpo para producir enfermedades, sobre todo cáncer, es complejo y se está estudiando con interés. Pero todavía quedan muchos detalles que aclarar.  

¿Qué es un gen?

martes, 26 de mayo de 2020

EL GENOMA ALTERADO


 

GENOMA DEL CÁNCER 3

Las translocaciones son un tipo de anomalía en la que un cromosoma se rompe y una parte de él vuelve a unirse a un cromosoma diferente. Esto puede fusionar dos genes, y en algunos casos pueden originar un nuevo gen cancerígeno, llamado oncogén (como BCR-ABL en la leucemia mielógena crónica), pero, en un pequeño número de casos, pueden inactivar un gen supresor de tumores truncándolo o separándolo de su promotor. Un gen supresor tumoral es un gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo se transforme en cancerígena. ​ Los genes supresores de tumores se encuentran en las células normales y generalmente inhiben la proliferación celular excesiva. El gen que elabora una proteína antitumoral se llama p53. La proteína se encuentra en el núcleo de las células y cumple una función importante en la multiplicación y destrucción de las células. Ayuda a impedir la formación de células anormales, incluso las células cancerosas. Es posible que las mutaciones (cambios) en el gen p53 hagan que las células cancerosas se multipliquen y se diseminen por el cuerpo. Se encontraron estos cambios en una afección genética llamada síndrome de Li-Fraumeni y en muchos tipos de cáncer.

  Una deleción es un tipo de mutación genética en la cual se pierde material genético, desde un solo par de nucleótidos de ADN hasta todo un fragmento de cromosoma. A menudo involucran solo uno o unos pocos genes, y el objetivo siempre es un gen supresor de tumores.

   La amplificación génica es aumento en el número de copias de un fragmento de ADN particular. Una célula tumoral amplifica o copia segmentos de ADN en forma aberrante, como resultado de las señales celulares y en ocasiones debido a daños causados por efectos ambientales. Las amplificaciones en los tumores contienen un oncogén cuyo producto proteico es anormalmente activo, simplemente porque la célula tumoral contiene de 10 a 100 copias del gen por célula, en comparación con las dos copias presentes en las células normales.

   La mayoría de los tumores sólidos tienen docenas de translocaciones; sin embargo, al igual que con las mutaciones puntuales, la mayoría de las translocaciones parecen no tener importancia. Las células cancerosas pueden, tal vez, sobrevivir a la ruptura de cromosomas con mayor facilidad que las células normales porque contienen mutaciones que incapacitan genes como TP53, que normalmente responderían al daño del ADN desencadenando la muerte celular.

   En el genoma los genes codificadores de proteínas representan solo ~ 1.5% del genoma total, y el número de alteraciones en regiones no codificantes es proporcionalmente mayor que el número que afecta a las regiones codificantes.

   Aunque todos los 20,000 genes codificadores de proteínas han sido evaluados en los estudios de secuenciación de todo el genoma de 3284 tumores, con un total de 294,881 mutaciones reportadas, solo se han descubierto 71 genes supresores de tumores y 54 son oncogenes.

   Los estudios epidemiológicos han sugerido que los tumores sólidos normalmente requieren de cinco a ocho mutaciones, ahora interpretados como alteraciones en los genes impulsores, para desarrollarse. En tumores pediátricos como los meduloblastomas, el número de mutaciones del gen relevante es bajo (cero a dos). En los tumores adultos comunes, como los cánceres pancreáticos, colorrectales, de mama y de cerebro, el número de genes impulsores mutados suele ser de tres a seis, pero varios tumores tienen solo una o dos mutaciones genéticas. ¿Cómo se puede explicar esto, dada la noción ampliamente aceptada de que el desarrollo y la progresión del tumor requieren múltiples alteraciones genéticas secuenciales adquiridas durante décadas?

   Se ha encontrado que el 99.9% de las alteraciones en los tumores (incluidas las mutaciones puntuales, las alteraciones del número de copias, las translocaciones y los cambios epigenéticos distribuidos por todo el genoma, no solo en las regiones de codificación) son irrelevantes en el desarrollo del tumor. Son simplemente cambios sin importancia. Las células normales también sufren alteraciones genéticas a medida que se dividen. Sin embargo, las células normales están programadas para sufrir la muerte celular en respuesta a tales alteraciones, tal vez como un mecanismo protector contra el cáncer. Por el contrario, las células cancerosas han evolucionado para tolerar la complejidad del genoma mediante la adquisición de mutaciones en genes como TP53. Por lo tanto, la complejidad genómica es, en parte, el resultado del cáncer, más que la causa.


https://distanciaviento.blogspot.com/2020/05/aspectos-del-genoma-del-carcer-2.html



https://www.blogger.com/blog/post/edit/8605972199640497460/7473875786473566452

CÁNCERES ORIGINADOS POR DAÑO A LOS CROMOSOMAS

GENOMA DEL CÁNCER 2

 

Ahora sabemos que los cánceres se pueden producir por mutaciones pequeñas el en genoma de la célula, que son acumulativos, que se incrementan con el tiempo. No todas las mutaciones conducen a canceres, algunas son solo alteraciones que no afecta a la célula. Que las mutaciones que conducen hacia un cáncer son acumulativas, las mutaciones favorables para la formación de tumores se presentan en etapas, que una alteración genética que le proporciona una ventaja de división a la célula sobre sus compañeras ya puede formar pequeñas acumulaciones de células que se podrían considerar como colones. Se necesita varias alteraciones genéticas más para poder trasformar una célula normal en una célula tumoral. Se tienen bien clasificados los genes que se tienen que alterar para producir un tumor. Todo lo anterior se refiere sólo a mutaciones pequeñas, alteraciones de uno o varios nucleótidos, y son consecuencia de alteraciones aleatorias que llegan por casualidad a la célula para alterarla.

   Ya que la aparición de mutaciones en el genoma de un tumor es predecible y cuantificable, al analizar los datos se pueden obtener conclusiones interesantes: en primer lugar, lleva décadas desarrollar un cáncer metastásico (tumores que pueden enviar células cancerosas al resto del cuerpo) en toda regla. En segundo lugar, prácticamente todas las mutaciones que llevan a la metastásicas ya estaban presentes en una gran cantidad de células en los tumores cuando estos iniciaban.

   La metástasis es responsable de la muerte de la mayoría de los pacientes con cáncer. El tumor primario puede extirparse quirúrgicamente, pero para entonces ya envió miles de células metastásicas al resto del cuerpo, a menudo estos invasores son indetectables y generalizados, permanecen y finalmente se agrandan, comprometiendo la función de los pulmones, el hígado u otros órganos. Desde una perspectiva genética, parece que debe haber mutaciones que conviertan un cáncer primario en metastásico, al igual que hay mutaciones que convierten una célula normal en un tumor benigno, o un tumor benigno en uno maligno.

    Ya que no se han encontrado genes de la metástasis, es posible que no hay genes para esto. Un tumor primario maligno puede tardar muchos años en metastatizar, pero este proceso es, en principio, explicable solo por procesos que se van actualizando y cambiando de acuerdo a como progresa el tumor. Los tumores avanzados liberan millones de células a la circulación todos los días, pero estas células tienen vidas medias cortas, y solo una fracción minúscula establece lesiones metastásicas. Las células tumorales que circulan por el cuerpo sin control, en dado caso, pueden encontrar un lugar “cómodo” donde alojarse, obteniendo un microambiente favorable para el crecimiento, siguen dividiéndose hasta formar una nueva masa tumoral. Esto proceso en más probable que ocurra mientras más células forma la masa que sele del tumor original. Otro detalle que demuestra que no existen genes para la metástasis, lo demuestra el fenómeno que se produce células normales que al quedar dentro del tejido linfático pueden formar organoides que se desarrollan con normalidad, desarrollándose irrigación sanguínea normal en este último.

   Si las mutaciones pequeñas, en genes específicos, son importantes en la formación del cáncer, también existen otros fenómenos en el núcleo de la célula que son igual de importantes. La mayoría de los tumores sólidos muestran cambios generalizados en el número de cromosomas (aneuploidía), así como deleciones (eliminación de pedazos de un cromosoma), inversiones (se invierte partes del cromosoma, quedando el principio en el lado opuesto), translocaciones (cuando una parte del algún cromosoma termina en otro) y otras anomalías genéticas. Cuando ocurren estos cambios de altera, de forma general, todos los cromosomas, alterando la información genética que contienen. Una de las consecuencias de estas alteraciones es que los genes no se pueden encontrar en los lugares correctos, y esto significa un problema para la célula.


https://distanciaviento.blogspot.com/2020/05/aspectos-del-genoma-del-cancer.html


https://distanciaviento.blogspot.com/2020/05/el-genoma-alterado.html


 

Por la importancia de este artículo se continuará en una tercera parte.


lunes, 25 de mayo de 2020

ASPECTOS DEL GENOMA DEL CÁNCER

GENOMA DEL CÁNCER 1


El surgimiento de la tecnología de secuenciación genómica, perfeccionada en la década de los noventa del siglo pasado, dio una importante herramienta para la comprensión de la herencia. Su resultado más importante fue la secuenciación del genoma humano.

   Pero también se han aplicado con fines médicos, como por ejemplo secuencias el genoma de algunos tipos de cánceres. El proyecto del genoma del cáncer inició en el 2008 y se pudo considerar terminado en el 2012. Y sus resultados también aclararon mucho el panorama a los científicos que estudiaban este padecimiento. A continuación, se ofrece un resumen personalizado y no autorizado de los resultados que se obtuvieron, publicados en Science el 29 de marzo del 2013.

   El primer detalle importante es que se han encontrado 140 genes que pueden originar cáncer si sufren alteraciones genéticas, mutaciones, que pueden producir células tumorales. Un tumor típico puede ser provocado por dos a ocho de estas mutaciones en genes de control. También se presentan más alteraciones genéticas, pero estas ocurren en genes de poca importancia que no pueden favorecer la formación de tumores. Los genes tumorales importantes se pueden clasificar en tres procedimientos celulares importantes: el destino celular, la supervivencia celular y el mantenimiento del genoma.

   El número de mutaciones puede variar de acuerdo al tipo de canceres. Los tumores sólidos más frecuentes que aparecen en colon, mama, cerebro o páncreas, tienen en promedio 33 a 66 mutaciones sutiles que alterarían la producción de sus proteínas. Pero son alteraciones pequeñas de la secuencia de nucleótidos que contiene la información genética, se puede decir que el 90.7% no afecta a la producción de proteínas, un 7.6% no tiene sentido y el 1.7% alteran las proteínas que producen.

   Los tumores que destacan por su número de mutaciones son los melanomas y los tumores de pulmón, que tienen más de 200 pequeñas alteraciones en las secuencias de nucleótidos. Pero esto tiene una razón simple, los tejidos como la piel, para el melanoma, está expuesta a una gran cantidad de luz ultravioleta del sol que altera el genoma. Con respecto a los pulmones estos están expuestos a muchos contaminantes que flotan en el aire que respiramos, muchas de ellas son sustancias mútagenas, y también todavía está muy presente el hábito de fumar. En consecuencia, los cánceres de pulmón de los fumadores tienen 10 veces más mutaciones somáticas que las de los no fumadores.

   También existen alteraciones en las proteínas que reparan los daños a ADN, los tumores que se presentan en este tipo de causas pueden contener miles de alteraciones genéticas.

   Los tumores evolucionan de lesiones benignas a malignas al adquirir una serie de mutaciones a lo largo del tiempo, un proceso que ha sido particularmente bien estudiado en tumores colorrectales. La primera mutación, proporciona una ventaja de crecimiento a una célula epitelial normal, lo que le permite superar las células que la rodean y convertirse en un clon microscópico. Las primeras mutaciones en el colon ocurren con mayor frecuencia en el gen conocido como APC . El pequeño tumor que resulta de esta mutación crece lentamente, pero una segunda mutación en otro gen, como KRAS, desencadena una segunda ronda de crecimiento clonal que permite una expansión del número de células. La primera mutación puede permanecer en su lugar por mucho tiempo, porque son sólo un grupo pequeño de células, con la segunda mutación se desarrolla un poco más, pero con la tercera serie de mutaciones ya se vuelve maligno y peligroso.  Eventualmente generan un tumor maligno que puede invadir, a través de la membrana basal subyacente, mas áreas y hacer metástasis a los ganglios linfáticos y órganos distantes como el hígado. Todos estos cambios sólo les dan una pequeña ventaja a las células tumorales, pero con el paso de los años, este va creciendo un poco más rápido que las células que lo rodean, generando una gran masa.

   El número de mutaciones en ciertos tumores de tejidos autorrenovables está directamente relacionado con la edad. Cuando se evalúa más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en estas alteraciones que son previas a la formación de tumores; es decir, durante el crecimiento de células normales que reponen continuamente el epitelio gastrointestinal y genitourinario y otros tejidos. Este hallazgo también explica en parte por qué los tumores cerebrales avanzados (glioblastomas) y los cánceres pancreáticos (adenocarcinomas ductales pancreáticos) tienen menos mutaciones que los tumores colorrectales.


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