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jueves, 25 de junio de 2020

LA MICROBIOTE INTESTINAL INFLUYE EN EL TRATAMIENTO DE MELANOMA


La microbiota en nuestros cuerpos cuenta con bacterias, virus, levaduras y otros microorganismos, que tienen una influencia muy importante en la salud y la enfermedad de las personas. En un artículo publicado en Science del 5 de agosto del 2018, se menciona que el cáncer de la piel, llamado melanoma, puede variar en su respuesta a la inmunoterapia de acuerdo a las bacterias en los intestinos del paciente.  

      El resultado de la aplicación de terapias inmunológicas contra el cáncer, puede variar cuando se consumen antibióticos, entonces la eficiencia de la terapia es menor. Las primeras pruebas en ratones demostraron que, cuando están libres de bacterias intestinales o que recibieron antibióticos, la inmunoterapia contra el melanoma es menos eficiente. Mientras que en ratones con una flora intestinal normal las terapias dieron buen os resultados con la terapia inmunes en canceres implantados.

   La inmunoterapia llamada Inhibidores de Puntos de Control, (ICI), es una de las técnicas más eficientes para combatir el cáncer. Se basa en unas células inmunológicas llamadas T, que, entre otras actividades, se encargan de destruir células extrañas en nuestro cuerpo, incluidas células de melanoma. Las células T tienen una proteína en su superficie llamada PD-1 (Proteína de Muerte Celular Programada 1) que hacen que las células T controlen su ataque. Cuando la célula T se encuentra con una célula cancerosa se prepara para el ataque, pero para esto tiene que rozarse, y sí las células inmunológicas encuentran el complemento PD-L1, que se une a la proteína PD-1, las células T ya no atacan a la célula cancerosa. Por eso, muchos medicamentos contra el cáncer están dirigidos a inhibir las proteínas PD-1 en las células T, ya sin estas proteínas activas, las células T pueden atacar al cáncer cuando lo encuentren.

   Estos estudios muestran que el consumo de antibióticos está asociado con una pobre respuesta al bloqueo inmunoterapéutico inhibidora de PD-1. Perfilaron muestras de pacientes con cáncer de pulmón y riñón y descubrieron que los pacientes que no respondían bien al tratamiento tenían niveles bajos de la bacteria Akkermansia muciniphila. La suplementación oral de la bacteria a ratones tratados con antibióticos restableció la respuesta a la inmunoterapia. También, estudiaron pacientes con melanoma que reciben tratamiento de bloqueo de PD-1, y tuvieron buenos resultados en personas con una mayor abundancia de bacterias "buenas" en el intestino. Los que presentaron malos resultados en su terapia tuvieron un desequilibrio en la composición de la flora intestinal.

   Se examinó la microbiota oral e intestinal de pacientes con melanoma sometidos a inmunoterapia con inhibición proteína de PD-1. Se observaron diferencias importantes en la diversidad y composición del microbiota intestinal del paciente que respondieron al tratamiento de los que no lo hicieron. El análisis de las muestras de microbiota fecal de los pacientes mostró que la abundancia de bacterias de la familia Ruminococcaceae, resultó apropiada para el tratamiento. Así como, en ratones libres de gérmenes, a los cuales se le inoculó el cáncer, respondieron mejor a la terapia cuando recibieron bacterias fecales de pacientes en los cueles la inmunoterapia presentó mejores resultados.

   Se han realizado enormes avances en el tratamiento del melanoma y otros cánceres mediante el uso de inhibidores del punto de control inmunitario dirigidos al antígeno asociado a los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1); sin embargo, las respuestas a estas terapias son a menudo variadas y no duraderas. Recientemente ha surgido que factores más allá de la genómica tumoral influyen en el desarrollo del cáncer y las respuestas terapéuticas, incluidos factores del huésped como el microbioma gastrointestinal. Varios estudios han demostrado que el microbiota intestinal puede influir en las respuestas inmunitarias antitumorales por medio de la inmunidad innata y adaptativa y que las respuestas terapéuticas pueden mejorarse a través de una inoculación adecuada de bacterias específicas.

   Estos estudios proporcionan una demostración clínica de que la microbiota intestinal modula la respuesta a los inhibidores del eje PD1-PDL1. En general, indican que una microbiota más saludable y altamente diversa y la presencia de ciertas especies bacterianas favorecen el establecimiento de una respuesta inmune antitumoral al inicio, que puede mejorarse con el tratamiento anti-PD1.  La alteración del equilibrio de la microbiota por el tratamiento con antibióticos cerca del inicio de la terapia reduce su eficacia.

  Muchos factores afectan la composición de la microbiota humana, como la dieta, las drogas, la exposición a la primera infancia, el estrés y la perturbación duradera inducida por los antibióticos. Se mencionan algunas especies de bacterias que favorecen los tratamientos de inmunoterapia, y la falta de estas en los resultados negativos de las pruebas.

   Aunque se demuestra que la microbiota afecta los resultados del tratamiento de inmunoterapia, no se menciona el mecanismo que permite esos resultados, queda este punto como una meta para futuros trabajos.  

 


https://science.sciencemag.org/content/359/6371/91


viernes, 29 de mayo de 2020

¿LAS BACTERIAS PUEDEN PROVOCAR CÁNCER?



En nuestros cuerpos hay 10 veces más células bacterianas que células humanas. La mayoría son relaciones en la cual ambos se benefician, pero están las bacterias patógenas y otras que pueden cambiar de actitud pasiva a patógena de acuerdo a la oportunidad, las menos son completamente patógenas y sólo esperan llegar al lugar adecuado para causar daño.

   Se sabe que los virus pueden integrar su genoma al genoma humano, pero, después del proyecto de secuenciación del genoma humano, y del proyecto del genoma del cáncer están surgiendo sospechas de que muchos genes de bacterias se integran al genoma humano, y en particular alteran o inhabilitan los genes que impiden que se formen células cancerosas. 

   Comparando las secuencias de distintos proyectos de secuenciación se ha podido encontrar que en realidad sí pueden integrarse los genes bacterianos en el genoma humano en unas cuantas células que forman nuestro cuerpo.

   La aparición de estos genes bacterianos en las células corporales, se llaman somáticas porque forman parte de nuestro cuerpo, y están las células germinales que forman las células reproductivas como óvulos y espermas. Esto se logra al hacer entrar fragmentos de ARN bacteriano a la célula, esto toma el ARN, lo cambia a ADN y entonces este se puede integrar a los cromosomas. Pero estos cambios se encuentran con más frecuencia en células tumorales, y dentro de estas se encuentra en partes de las células llamadas mitocondrias.

   Las bacterias que afectan a las mitocondrias se llama Acinetobacter, estas alteraciones se encuentran principalmente en muestras de tumores llamados leucemia mieloide aguda. También se ha encontrado esta situación en muestras de adenocarcinoma estomacal en la cual los genes de Pseudomonas invaden genes que pueden convertir una célula en cancerígena. Estos datos respaldan la hipótesis de que las integraciones de genes bacterianos se producen en el genoma de células de nuestro cuerpo y pueden provocar cáncer.

   Estos datos respaldan la idea de que las bacterias insertan su propio ADN en el genoma humano. Dichas mutaciones aleatorias podrían causar enfermedades de la misma manera en que los mutágenos como los rayos UV del sol o los químicos en los cigarrillos inducen mutaciones. Y esta integración se encuentra con más frecuencia en las células tumorales que en las que están sanas. En particular, grandes cantidades de ADN con similitud con el ADN de Acinetobacter se fusionaron con el ADN mitocondrial humano en muestras de leucemia mieloide aguda. También se identificó la aparición específica de ADN con similitud con ADN de Pseudomonas cerca de las regiones reguladoras no traducidas con genes que se pueden trasformar en genes que producen canceres.  

   Cuando los genes pasan a la célula a través de incorporación de nuevo material genético se le llama transferencia lateral de genes (LGT) es la transmisión de material genético por medios distintos a la transmisión vertical directa de los progenitores a su descendencia. Las células somáticas humanas están expuestas a un vasto microbioma que incluye 10 14 células bacterianas que superan en número a las células humanas 101.

   Para esto tenemos que tomar en cuenta algunos aspectos de la relación entre las células humanas y la gran cantidad de bacterias que viven en nuestro cuerpo: (a) algunas células humanas están en una relación constante e íntima con el microbioma, (b) los eucariotas tienen LGT generalizada de bacterias, y (c) las bacterias in vitro pueden transformar el genoma de los mamíferos.

   Durante el análisis del genoma humano, inicialmente se identificaron 113 proteínas que supuestamente surgen de la LGT bacteriana.

   Al tratar de entender este fenómeno se encontró que si bien la LGT puede afectar las células reproductivas y puede afectar a las generaciones futuras y potencialmente a la evolución de nuestra especie estas son escasas.  En cambio, la LGT a las células que no son reproductivas (células somáticas) tiene el potencial de afectar a un individuo como una característica única de su genoma personal.

   El fenómeno de trasmisión información de genética de células bacterianas a las células de nuestro cuerpo para producir enfermedades, sobre todo cáncer, es complejo y se está estudiando con interés. Pero todavía quedan muchos detalles que aclarar.  

¿Qué es un gen?

sábado, 16 de mayo de 2020

ORGANOIDES


Un extraño fenómeno que sucede en los cultivos líquidos con células madre humanas es que ellas tienden a juntarse formando grumos que a simple vista no tienen importancia. Cuando se estudian con más detalle puede verse que se están creando distintos tipos de células para formar un órgano en miniatura. Las células pueden ensamblarse en estructuras tridimensionales que reflejan su organización y comportamiento in vivo. La mayoría de los organoides solo representan componentes individuales o parciales de un tejido. Pero es difícil manipular las células para producir un organoide de algún tipo, para mejorar su utilidad en los laboratorios.

   Los sistemas organoides impulsan la investigación biológica y biomédica moderna. El objetivo de estos sistemas es recrear las funciones y procesos corporales desde el nivel molecular hasta el nivel celular, de tejidos y de órganos. Los organoides albergan una pequeña población de células madre autorrenovables que pueden diferenciarse en células de todos los linajes celulares principales, con una frecuencia similar a la de las condiciones fisiológicas.

   Se han podido conseguir organoides auto organizados de tejidos como la copa óptica, el cerebro, el intestino, el hígado, riñones y otros.  

   Las células madre se someten a un proceso de control para producir tejidos de un tipo en particular. Se controla por medio del medio de cultivo, al cual se le agregan ciertas sustancias que marcan el camino hacia la formación de un tipo de tejido u otro, la autoorganisación de las células hará el resto. En caso de que no se controle, los organoides se transformaran en Teratomas, un tipo de tumor que forma muchos tejidos en desorden.

   Se hacen organoides tumorales para saber que tan bien reacciona el paciente a determinado medicamento contra el cáncer para ayudar en la medicina personalizada.

   Para producir un organoide se tienen que seguir varias etapas. Lo primero es conseguir células pluripotenciales (células que se pueden convertir en cualquier tejido del cuerpo), estas pueden ser tomadas de embriones: células madre embrionarias. También se puede reprogramar células corporales para volverlas pluripotenciales. En los primeros cinco días, dichas células se hacen crecer en un medio de cultivo donde éstas empezarán a dividirse y organizarse, y comienzan el proceso de especialización al producir las primeras capas celulares de un embrión. Los organoides que surgen se llaman cuerpos embrionarios.

   Del día 6 al 10 los cuerpos embrionarios se trasladan a otro medio de cultivo, el cual está complementado con sustancias y proteínas que van guiando a las células a transformarse en organiodes de algún tipo en especial. Del día 11 al 15 los organoides se hacen crecer en un gel, lo que crea en las células la sensación de estar creciendo en un ambiente de tres dimensiones. Y las células se siguen especializando para recrear un órgano en especial.

   Del día 16 al 30 los organoides pasan a un biorreactor, un aparato donde se agrega el medio de cultivo y los organoides, y se hace girar para mantener a los grupos de células en movimiento. Se pueden mantener en ese medio mucho tiempo.

   El potencial de los orgnoides ha quedado patente en su utilización como herramientas para la biología del desarrollo, la investigación de enfermedades y la medicina regenerativa.

   Se espera que en poco tiempo estos diminutos órganos puedan ser utilizados para la regeneración de tejidos dañados y remplazar algunas partes del cuerpo, como la piel.



miércoles, 22 de abril de 2020

ACCIDENTE CON ÁNTRAX

Bacteruas que causan el Ántrax


Durante la guerra fría, se desarrollaron todo tipo de armas, pero las armas biológicas eran las mejor cuidadas por su peligro inherente. Ningunas de este tipo de armas de destrucción masiva, como armas nucleares, químicas o biológicas fueron usadas de forma masiva, pero quedaron algunos accidentes y hechos que, afortunadamente, fueron menores.
   El ántrax es una enfermedad causada por el Bacillus anthracis, que afecta principalmente al ganado, pero que puede infectar a las personas. La enfermedad se presenta en tres formas. La primera es la Cutánea que afecta la piel. Las personas con cortaduras o heridas abiertas pueden adquirirla si tocan las bacterias. La segunda es por inhalación, que afecta los pulmones. Puede adquirirse si se respiran las esporas de las bacterias y en este caso es mortal. Y la Gastrointestinal, que afecta el sistema digestivo. Los síntomas del Ántrax pulmonar son: fiebres y escalofríos, molestias en el pecho, dificultad para respirar, confusión, mareos y otros.
   El Ántrax tiene otra peculiaridad, como la mayoría de los organismos microscópicos, pueden producir esporas. Las bacterias, cuando sienten que su medio ambiente se puede volver hostil para ellas, desarrollan una forma de quiste donde se encierran en una cubierta muy resistente, dentro tiene todo lo indispensable para que la célula pueda sobrevivir. De esta forma la espora queda en el suelo esperando que las condiciones mejoren, se ha demostrado que pueden permanecer latentes en su cápsula por décadas. En cuanto una espora entra en el sistema respiratorio la humedad las activa, se hidrata, crece y activa su metabolismo, se empieza a dividir y ocasiona la enfermedad de Ántrax en los pacientes.
   Las esporas de Ántrax siempre fueron consideradas como un arma biológica. Las grandes superpotencias, durante la guerra fría, las desarrollaron, acumulando gran cantidad de esporas en la cabeza de un misil, para ser liberadas en forma de aerosol por una explosión cuando llegara a su objetivo. Se tienen estudios, publicados en 2006, donde se estima que un kilo de esporas de ántrax, lanzadas sobre una ciudad como Washington, DC, sería suficiente para infectar a entre 4.000 y 50.000 personas. Siendo un ataque sorpresa, sería imposible conseguir los suficientes antibióticos para poder atender a toda la población afectada.
   El ántrax es el arma favorita de los bioterroristas, considerando que esta puede matar a un 90% de los infectados. En junio de 1993, los miembros de la secta japonesa Aum Shinrikyo rociaron la bacteria en un edificio en Tokio; Por suerte, se cometió un error y se utilizaron una cepa que era inocua para los seres humanos.
    Poco después del 11 de septiembre de 2001 en la ciudad de Nueva York, esporas de ántrax fueron enviadas por medio de cartas mandadas por correo a varios políticos y periodistas en la costa este de Estados Unidos. El resultado fueron 22 personas infectadas, cinco de las cuales fallecieron. Casi 6 años después el FBI determinó que, el único responsable de los ataques de ántrax del 2001, fue Bruce Edwards Ivins. Él fue un microbiólogo y vacunólogo, de alto nivel biodefensa, investigador en Fort Detrick , Maryland. El mismo Ivins, fue encargado de llevar a cabo investigaciones científicas sobre el atentado. La evidencia publicada incluye un boceto a mano dibujado por Ivins, en 2002, en el que intentó demostrar que el ántrax en las cartas no coincidía con el material de ántrax con él que trabajaba, pero que coincidía con el material utilizado por un ex colega suyo en el Instituto.
   El 29 de julio de 2008, Ivins, murió de una sobredosis de acetaminofén ( Tylenol ) en un aparente suicidio después de enterarse de que la Oficina Federal de Investigación podría presentar cargos penales en su contra. Según las personas con las que trabajaba, él fue presionado por los agentes federales, con interrogatorios y cateos, que le ocasionaron problemas psicológicos que lo llevaron al suicidio.
   El 19 de febrero del 2010, la investigación del FBI fue cerrada, y se dictaminó que Ivins actuó sólo al cometer los atentados, y se declaró cerrado la investigación. Aunque muchos colegas e instituciones de investigación no están de acuerdo con ese resultado.

   El siguiente caso es poco conocido, ocurrió en Rusia. En abril y mayo de 1979, una inusual epidemia de ántrax ocurrió en Sverdlovsk, hoy conocida como Ekaterimburgo, que es la ciudad más poblada de los Urales. Dicha ciudad había sido un importante centro de producción de armas, desarrollándose un complejo militar-industrial soviético desde la Segunda Guerra Mundial. Producía tanques, cohetes nucleares y otros armamentos. El desarrollo de armas biológicas en Sverdlovsk se inició después de la Segunda Guerra Mundial, utilizando documentación capturada en Manchuria del Programa japonés de guerra bacteriológica.  La cepa de B. anthracis producida en ese Complejo Militar, a 50 kilómetros de Sverdlovsk era la más poderosa en el arsenal soviético (Ántrax 836).
   Los cultivos de ántrax, producido la producción militar, tiene que colocarse en un compartimento donde se someten a calor para ser secados. La desecación hace que las bacterias vivas de Ántrax pierdan su líquido y tengan que formar esporas (pequeños quistes donde la bacteria puede permanecer latente durante décadas, para esperar momentos mejores para entrar en actividad. Le desecación producir un polvo fino que puede ser esparcido fácilmente por el aire y así llegar hasta el sistema respiratorio de la gente. Los grandes filtros sobre los tubos de escape eran las únicas barreras que impedía que el polvo de ántrax se escapara por la chimenea que extraía el aire caliente de la cámara de desecación que, por la situación, siempre estaba contaminado con las esporas de esa bacteria.
  El viernes 30 de marzo de 1979, un técnico retiró un filtro obstruido mientras las máquinas de secado se apagaban temporalmente. Dejó un aviso por escrito, pero su supervisor no lo anotó en el libro de registro como se suponía que debía hacer. El supervisor del siguiente turno no encontró nada inusual en el libro de registro y encendió las máquinas. En unas pocas horas, alguien descubrió que faltaba el filtro y lo reinstaló. El incidente fue reportado al comando militar, pero los funcionarios locales y municipales no fueron informados de inmediato. Boris Yeltsin , un funcionario local del Partido Comunista en este momento, ayudó a encubrir el accidente.
   El 2 de abril del 1979, una nube de esporas de ántrax fue liberado accidentalmente de una estación secreta que se dedicaba a fabricar armas biológicas. El viento arrastro la nube peligrosa cincuenta kilómetros esparciendo sus esporas a lo largo del camino, con rumbo sureste, afectando tanto a animales como a los hombres. Los reportes oficiales de esa época, poco confiables, menciona que al menos 66 personas perdieron la vida, lo que es el brote humano más mortal de ántrax por inhalación.  Las autoridades locales dijeron que eso se debí a que los habitantes de esa ciudad comieron carme contaminada. Lo que no es del todo mentira, pero nunca aclararon cómo se enfermaron tantos animales. Además, se eliminaron todos los reportes médicos de ese periodo y escondiera las evidencias.
   Varios factores impidieron que la catástrofe fuera mayor. Uno de ellos es que la nube con esporas de ántrax no alcanzó áreas densa-mente pobladas, otra es que los científicos que trabajaban en la estación secreta, conocida como área militar 19, no trataron de alterar la cepa militar de Ántrax para volverla resistente a los antibióticos, vacunas o volverlo más peligrosos.
   Para ese momento los Estados Unidos, el Reino Unido y la Unión Soviética, firmaron una Convención sobre las armas biológicas, que entró en vigor en 1975, esperaban poner fin a ese tipo de armamento. Todo indica que la Unión Soviética faltó a su palabra y continuó con un programa clandestino masivo, produciendo esporas de ántrax y otros agentes biológicos.
   El accidente fue encubierto por las autoridades y se mencionó como un brote natural, pero 37 años después, gracias a las investigaciones se han podido comprender algunos detalles de ese incidente, aunque el accidente en sí, si es que lo fue, ya no sabremos cómo ocurrió.



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